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Linfocitos modificados genéticamente para actuar contra las enfermedades autoinmunes

2016

Los resultados del estudio amplían el rango de utilización de los linfocitos modificados con fines terapéuticos y abren un camino muy atractivo para el desarrollo de tratamientos frente a aquellas enfermedades en las que el sistema inmunitario reconoce y ataca erróneamente a las propias células del organismo.



La inmunoterapia o utilización de las mismas herramientas que emplea el sistema inmunitario frente a infecciones y agentes exógenos para luchar contra el cáncer, ha alcanzado en los últimos años resultados prometedores en la lucha contra algunos tipos tumorales. Una de las aproximaciones consiste en modificar genéticamente los linfocitos de los pacientes para que produzcan receptores de superficie llamados receptores de antígenos quiméricos (o CAR por sus siglas en inglés). Estos receptores les permiten identificar proteínas o partes de las mismas específicas de las células, para posteriormente inducir su eliminación.

Los linfocitos modificados han sido utilizados hasta el momento dentro contexto del cáncer. No obstante, el nuevo estudio, publicado en Science, plantea la posibilidad de reprogramar también a estas células inmunitarias para expresar aquellas moléculas que desatan una respuesta exacerbada del sistema defensor del organismo. De este modo los linfocitos modificados podrían atraer las células inmunitarias ejecutoras hacia ellas, en lugar de hacia su objetivo, para eliminarlas antes de que destruyan el tejido sano.

Pensamos que podríamos adaptar esta tecnología que es realmente buena en eliminar todos los linfocitos B del organismo para dirigirla a los linfocitos que producen anticuerpos que provocan enfermedades autoinmunes, señala Michael C. Milone, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio en la Universidad de Pensilvania, y co-director del trabajo.

Para desarrollar esta idea, los investigadores se enfocaron en una enfermedad autoinmune de la piel denominada pénfigo vulgar, caracterizada por la producción de autoanticuerpos frente a la proteína de adhesión de keratinocitos desmogleina 3. Como consecuencia del ataque a las células que producen la desmogleina 3 se forman ampollas y úlceras en piel y membranas mucosas, que si no son tratadas pueden llevar a la muerte. El pénfigo vulgar es tratado en la actualidad con fármacos inmunodepresores. No obstante, las recaídas son frecuentes y la supresión del sistema inmunitario hace a los pacientes más vulnerables a las infecciones.

En el estudio, los investigadores diseñaron linfocitos que expresaran un receptor quimérico de autoanticuerpos (denominado CAAR en este caso) formado por dos elementos: parte de la propia desmogleina 3 y un dominio CD137-CD3 al que está fusionada. Estos linfocitos estaban dirigidos específicamente a destruir los linfocitos B autorreactivos que atacaban las células que expresan Dsg3.

Esta es una estrategia poderosa para actuar únicamente sobre las células autoinmunitarias y evitar a las células inmunitarias beneficiosas que nos protegen de la infección, manifiesta Aimee S Payne, profesora de dermatología en la Universidad de Pensilvania y co-directora del trabajo.

Inicialmente el equipo probó la eficacia de los linfocitos T modificados para atacar los linfocitos B anti Dsg3 en cultivo celular e identificó cuál de los diferentes diseños (qué parte de la proteína Dsg3 hacía más eficaces a los linfocitos modificados) era más eficaz. A continuación, comprobaron el sistema en un modelo de ratón para el pénfigo vulgar en él se observó que además de eliminar los linfocitos B autorreactivos, los linfocitos modificados prevenían la formación de úlceras y otros síntomas de la enfermedad en los animales.

Por último, los investigadores confirmaron la seguridad de los linfocitos modificados descartando posibles efectos no deseados sobre las células que producen de forma natural la desmogleína 3, tanto en cultivo celular como en un modelo en ratón. Además, los linfocitos modificados permanecían, se integraban y permanecían en el bazo tras su administración, incluso en ausencia de células a las que atacar, lo que sugiere que podrían ser utilizados para tratamientos a largo plazo.

El equipo concluye el trabajo indicando que los linfocitos CAAR-T representan una nueva estrategia terapéutica para las enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos, capaz de generar una memoria a largo plazo mediada por linfocitos CAAR-T. Esta aproximación, testada en el caso del pénfigo vulgar, podría evitar los riesgos de las terapias inmunodepresoras actuales y ser utilizada no sólo en diferentes enfermedades autoinmunes, sino también para el tratamiento tras un trasplante, que también requiere terapia inmunosupresora. Si puedes identificar un marcador específico de un linfocito B que quieres usar como diana, entonces en principio esta estrategia puede funcionar, señala Payne.

Nuestro estudio expande la aplicación de esta tecnología anti-cáncer al tratamiento de un rango mucho más amplio de enfermedades, incluyendo la autoinmunidad y rechazo de trasplantes, añade Milone.

El siguiente paso de los investigadores será probar el tratamiento en perros, especie que también puede desarrollar pénfigo vulgar. Si podemos utilizar esta tecnología para curar el pénfigo vulgar de forma segura en perros, podría ser un gran descubrimiento para la medicina veterinaria y podría pavimentar el camino para los ensayos de esta terapia en pacientes humanos, manifiesta Payne.

Referencia: Ellebrecht CT, et al. Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease. Science. 2016 Jun 30. Doi: 10.1126/science.aaf6756

Fuente: Revista Genética Médica

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