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¿Por qué hay tumores que no responde a los tratamientos actuales?



Nada funciona. Esta afirmación debe haberse escuchado en más de un comité científico y consulta de oncología. ¿Por qué hay tumores que no responde a los tratamientos actuales? La respuesta no es única ni sencilla, subrayan los expertos. «Simplemente, aprenden a sobrevivir en un ambiente hostil. Es como si de la selección natural se tratase», apunta Miguel Ángel Pujana, director de ProCURE, el nuevo programa contra la resistencia terapéutica del cáncer del Instituto Catalán de Oncología (ICO).

Y no será porque no se hayan probado nuevas fórmulas, porque «desde 2010 a 2014 se han aprobado hasta 45 nuevos fármacos específicos a un tipo de tumor o lesión y, sin embargo, todavía hay algunos que no responden», apunta Joaquín Arribas, profesor de investigación del ICREA y director de la investigación preclínica del Instituto de Oncología Vall dHebron (VHIO).

Quizás el problema resida en que no hay un solo mecanismo de resistencia, sino que son múltiples y abarcarlos todos, de momento, no es posible. Así, un 30 por ciento de los tumores son resistentes, aunque la cifra a largo plazo es algo superior, subraya Aitana Calvo Ferrandis, oncóloga médica de Tumores Digestivos del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Gregorio Marañón.

Hasta en la inmunoterapia -que tan buenos resultados está dando en tumores que parecían desahuciados, como melanoma y pulmón- aparecen resistencias, incide Pujana. Sin embargo, a la hora de ver cómo son esas resistencias hay que tener en cuenta una serie de factores: estadio del tumor en el momento del diagnóstico, terapia recibida y fenotipo -tiene que ver con la mayor o menor agresividad del cáncer-...

En primer lugar, hay que diferenciar los tumores que no responden a los tratamientos inicialmente: resistencia primaria; con los que sí responden durante un tiempo pero acaban haciéndose resistentes al tratamiento: resistencia adquirida. El cáncer de páncreas es un ejemplo de un tumor que con mucha frecuencia presenta resistencia primaria, explica Guillermo de Velasco, secretario científico de Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).
Más molecular

Actualmente, los oncólogos ya no manejan tanto los tumores por la localización de los mismos, sino por sus mutaciones y alteraciones genéticas.

Las clasificaciones de los tumores son cada vez más complejas, teniendo menos importancia la localización primaria del tumor. La resistencia de los tumores es independiente de las localizaciones de las metástasis y es más dependiente de las características moleculares del tumor, explica De Velasco.
Como concepto, explica el secretario científico de la SEOM, un tumor es resistente a un tratamiento específico. En función de cada tipo de tumor y ante unos determinados tratamientos, existen unos tumores que responden mejor y otros que son más resistentes. Por ejemplo, tumores de cáncer de mama con receptores hormonales positivos son más resistentes a la quimioterapia pero responden generalmente a los tratamientos hormonales, y por el contrario tumores de mama triple negativo son más sensibles a la quimioterapia pero no se benefician de un tratamiento con hormonas.

En este sentido, Calvo comenta que ya conocemos resistencias desde los 70 en las quimioterapias clásicas, en las que se sabe que la sobreexpresión de unas determinadas proteínas expulsan el fármaco de la célula. También sabemos que cuando eso ocurre hay presencia de muchos antígenos que podrían ser candidatos a una buena respuesta a la inmunoterapia. Por eso debe quedar claro que hay un fármaco y un tratamiento para cada momento. En este sentido, también se puede hablar de que ya se conoce también, por ejemplo, que en el cáncer de colon, cuando se quiere aplicar la terapia basada en anticuerpos monoclonales inhibidores del gen EGRF, sabemos que no funcionará si hay una mutación en el RAS. No sólo eso, sino que los pacientes, además, experimentan un aumento de su malestar, añade la oncóloga del Hospital Gregorio Marañón.

Pese a todos los esfuerzos en la identificación de vías de comunicación y mecanismos, «lo cierto es que las células cancerígenas son muy plásticas. Algunas de ellas tienen una elevada capacidad de evolución y esto es lo que hace que sea sencilla su resistencia a las terapias. Actualmente, para evitar estas barreras se apuesta por la combinación de fármacos. Una terapia que haga que el tumor regrese -que experimente una reducción- y una segunda que refuerce a ésta. En resumen, sería como atacar desde diferentes flancos», explica Arribas. En otros casos, se ha observado que esa «sabiduría» o esa forma de «supervivencia» de las células tumorales «se debe a una característica común en la que esas células resistentes se parecen un poco más a las células madre menos diferenciadas, es decir, pluripotentes. Algo en común en estos procesos de resistencia. A través de una terapia obligas a la célula a dar un paso atrás en su historia, evolución natural, con lo que su capacidad ya no es la misma. Por ello, parece ser que ese fenotipo es el que media en esos tipos de tumores», comenta Pujana.
Llegados a este punto, resulta primordial la secuenciación del genoma y conocer cuáles son las alteraciones del tumor al que se enfrentan los oncólogos. «Conocer esa vuelta atrás puede marcar un punto de inflexión que marque la línea terapéutica a seguir. Por ello, hay que conocer el estado de la célula identificar los marcadores que se pueden emplear e inhibir ese tipo celular concreto en el momento», comenta el director de PROCure.

Relacionado con el mencionado EGFR, presente en el 50 por ciento de los genes de los glioblastomas -uno de los tumores de cerebro más agresivos-, un equipo de de investigadores liderados por Wei Zhang, de la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer en EE UU, ha encontrado una mutación de una proteína, IGFBP2, que impide la efectividad de los tratamientos que inhiben EGFR. «Descubrimos que el IGFBP2 es una vía de señalización que desplaza al EGFR hacia el núcleo e impide que el fármaco llegue y vuelve el tumor resistente», explica Zhang. Los investigadores ahora se van a centrar en buscar las vías para conseguir evitar este mecanismo y diseñar nuevas estrategias terapéuticas, que podrían trasladar a otros tumores como próstata, mama y pulmón, donde también se dan estas mutaciones.

No existen modelos tumorales que permitan conocer con certeza cómo se generan las resistencias. La secuenciación masiva del genoma de muestras de tumores antes y después de un tratamiento concreto ha permitido descubrir nuevas mutaciones específicas causantes de la resistencia adquirida del tumor a ese tratamiento y ha ayudado a desarrollar nuevos fármacos que reviertan esa resistencia. Sin embargo, la mayoría de las resistencias a los tratamientos parecen ser más complejas que una mutación de novo, concluye el secretario científico de la SEOM.
Los elefantes tienen la «llave»

Uno de los mamíferos que rara vez desarrollan cáncer es el elefante. Por ello, un equipo de expertos de la Universidad de Utah, en concreto del Instituto Oncológico Huntsman, junto a clínicos de la Universidad Estatal de Arizona e investigadores del Centro para la Conservación de Elefantes Rigling Bros, creen haber dado con una posible clave que explicaría la resistencia de los tumores y cómo salvarla. Los resultados de este trabajo vieron la luz a finales del año pasado en Journal of the American Medical Association (JAMA). En el mismo, vieron cómo los paquidermos tenía 38 copias adicionales de alelos de genes que codifican el p53, conocido como un supresor de tumores, comparado con los humanos que sólo tenemos dos.

La naturaleza ha diseñado el modo de prevenir el cáncer. Ahora es cosa nuestra aprender cómo los diferentes animales lo combaten y diseñar estrategias que trasladar a los humanos, explica el oncólogo pediátrico y coautor del trabajo, Joshua Schiffman. En el laboratorio expusieron las células blancas, los leucocitos, de los elefantes a desencadenantes de tumores a través del ADN y observaron que las células reaccionaron con la intermediación del p53 y se suicidaron.

Marcadores genéticos tumorales

-Genes: BRCA1, BRCA2. Relacionados con tumores de mama en mujeres, cáncer de ovarios y otros, incluso de próstata, de páncreas y de mama en hombres.

-PTEN. Presente en el síndrome de Cowden; también en mama, tiroides, endometrio (revestimiento del útero).

MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM. Típico del síndrome de Lynch; también en cáncer de colon y recto, de endometrio, ovarios, pelvis renal, páncreas, intestino delgado, hígado y vías biliares, de estómago, de cerebro y de seno.

-APC. Causante de la poliposis adenomatosa familiar y también detrás de cáncer colorrectal, pólipos múltiples no cancerosos de colon, y tumores tanto benignos (no cancerosos) como cancerosos de intestino delgado, de cerebro, estómago, hueso, de piel y de otros tejidos.

-VHL. En el síndrome de Von Hippel-Lindau; y cáncer de riñón y muchos tumores no cancerosos, como el feocromocitoma.

Fuente: Larazón.es

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